OXENFREE II: Lost Signals berlatar lima tahun setelah game pertama, saat Alex remaja dan teman-temannya tanpa sengaja membuka portal interdimensional di Pulau Edwards. 

Pemain berperan sebagai Riley, seorang peneliti lingkungan yang pulang ke pesisir Camena dan menemukan banyak hal tidak seperti yang terlihat. Riley ditemani oleh Jacob, seorang kenalan SMA yang tidak pernah meninggalkan Camena dan, semasa kecil, berteman dengan ilmuwan yang menemukan gelombang radio misterius di pulau itu. 

Riley akan mencoba menghentikan Parentage, sekte yang berniat menggunakan sinyal radio untuk memanfaatkan celah antar lini masa demi tujuan mengerikan mereka sendiri, dan mereka mungkin akan menghancurkan kontinum ruang-waktu dalam prosesnya. Pemain harus menjelajahi lanskap yang indah dan mengutak-atik radio genggam untuk membuka pintu, memecahkan teka-teki, dan membuat portal baru.