OXENFREE II: Lost Signals è ambientato cinque anni dopo il primo gioco, nel quale l'adolescente Alex e i suoi amici avevano inconsapevolmente aperto un portale interdimensionale sull'Isola di Edwards. 

Il giocatore veste i panni di Riley, una ricercatrice ambientale che fa ritorno a casa sulla costa di Camena e scopre che le cose non sono proprio come sembrano. A Riley si affianca Jacob, una vecchia conoscenza dei tempi del liceo che non ha mai lasciato Camena e che, da bambino, era amico della scienziata che scoprì le misteriose onde radio rilevabili sull'isola. 

Riley cercherà di fermare le Origini, la setta intenzionata a usare dei segnali radio al fine di sfruttare lo squarcio tra le linee temporali per i propri macabri scopi, anche a costo di distruggere il continuum spazio-temporale. Il giocatore dovrà esplorare ambientazioni suggestive e usare una radio portatile per sbloccare porte, risolvere enigmi e creare nuovi portali.