OXENFREE II: Lost Signals bermula lima tahun selepas permainan pertama apabila remaja bernama Alex dan rakan-rakannya tanpa sengaja membuka portal antara dimensi di Pulau Edwards. 

Pemain akan memainkan watak Riley, seorang penyelidik alam sekitar yang pulang di pesisir Camena dan mendapati keadaan tidak seperti yang disangkakan. Riley ditemani oleh Jacob, seorang kenalan sekolah menengah yang tidak pernah meninggalkan Camena dan, semasa kecil pernah berkawan dengan saintis yang menemukan gelombang radio misteri pulau itu. 

Riley akan cuba menghentikan Parentage, sebuah kultus yang berhasrat menggunakan isyarat radio untuk memanfaatkan keretakan antara garis masa bagi tujuan yang menyeramkan, dan dalam proses itu, mereka mungkin memusnahkan kontinum ruang dan masa. Pemain mesti menerokai landskap bergaya lukisan dan menggunakan radio pegang tangan untuk membuka kunci pintu, menyelesaikan teka-teki dan mencipta portal baharu.