OXENFREE II: Lost Signals speelt zich vijf jaar na de eerste game af, toen tiener Alex en haar vrienden per ongeluk een interdimensionale portal openden op Edwards Island. 

De speler kruipt in de huid van Riley, een milieuonderzoeker die thuiskomt in het kustplaatsje Camena en ontdekt dat niet alles is wat het lijkt. Riley krijgt hulp van Jacob, iemand die ze nog van school kent. Hij is nooit uit Camena vertrokken en was als kind bevriend met de wetenschapper die de mysterieuze radiogolven van het eiland ontdekte. 

Riley probeert Parentage tegen te houden, een cult die met radiosignalen de scheur tussen tijdlijnen wil gebruiken voor hun gruwelijke doeleinden. Daarmee kunnen ze misschien wel het ruimte-tijdcontinuüm laten instorten. De speler moet het artistieke landschap verkennen en met een walkietalkie rommelen om deuren te openen, puzzels op te lossen en nieuwe portals te maken.