OXENFREE II: Lost Signals are loc la cinci ani după evenimentele din primul joc, când adolescenta Alex și prietenii ei deschid fără să-și dea seama un portal interdimensional pe Insula Edwards. 

Jucătorul intră acum în pielea lui Riley, o cercetătoare în domeniul mediului, care se întoarce în orașul natal, Camena, de pe coastă, și descoperă că lucrurile nu sunt deloc așa cum par. Riley este însoțită de Jacob, un cunoscut din liceu care nu a părăsit niciodată Camena și care, în copilărie, a fost prieten cu omul de știință ce a descoperit undele radio misterioase ale insulei. 

Riley va încerca să oprească Parentage, un cult care plănuiește să folosească semnalele radio pentru a manipula ruptura dintre linii temporale în scopuri sinistre – iar în acest proces, ar putea chiar să destrame țesătura continuumului spațiu-timp. Jucătorul trebuie să exploreze peisajul pictural și să se joace cu un radio portabil pentru a deschide uși, rezolva puzzle-uri și crea noi portaluri.